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| 免费医学论文发表-压缩不稳定性使细胞诱导的纤维细胞外基质中的极端致密化模式成为可 |
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免费医学论文发表-压缩不稳定性使细胞诱导的纤维细胞外基质中的极端致密化模式成为可能：
离散模型预测 乔治·格雷卡斯，安德烈亚斯·齐利安，查拉兰博斯·马克里达基斯，菲比斯·罗萨基斯 抽象 我们提出了一个新模型和广泛的计算，解释了纤维胶原细胞外基质（ECM）在受到来自嵌入细胞或细胞簇的收缩机械力时所经历的戏剧性重塑。这种重塑创造了复杂的模式，包括多个严重的致密化和纤维排列的狭窄局部条带，延伸到ECM深处，通常连接远处的细胞或细胞簇（如肿瘤）。大多数以前的模型无法捕捉到这种行为，因为它们假设机械纤维响应稳定，应力增加，纤维拉伸函数增加，并且限制小位移。我们的完全非线性网络模型区分了两种类型的单纤维非线性：经历稳定（超临界）屈曲的纤维（如以前的工作）和遭受不稳定（亚临界）屈曲崩溃的纤维。该模型允许不受限制的任意大位移（几何非线性）。我们对单纤维不稳定性的假设得到了最近对具有分层微观结构的单个梁（如胶原纤维）屈曲的模拟和实验的支持。我们首次使用简单的场景来说明模型中两种不同的压缩不稳定机制：单根纤维的不稳定屈曲塌陷和多根纤维组的卡通。即使单根纤维稳定，后者也是可能的。通过对大型光纤网络的模拟，我们展示了这些不稳定性如何导致细胞收缩诱导的致密化、纤维排列和 ECM 重塑的空间扩展模式。我们的模型很简单，但描述了一个非常复杂的多稳定能源景观，使用复杂的数值优化方法来克服大型系统中不稳定性造成的困难。我们的工作通过充分考虑纤维网络中的非线性和相关的稳定性损失，为理解纤维网络ECM的独特生物力学开辟了新途径。我们的研究结果为肿瘤侵袭和转移提供了新的见解。 作者摘要 活组织通常由纤维胶原蛋白和其他称为细胞外基质或 ECM 的蛋白质组成的复杂网络，其中包含彼此之间不同距离的嵌入细胞。细胞可以通过对ECM施加机械力来与环境相互作用并与同伴进行交流，ECM充当信号传导，迁移和入侵的媒介。观察到的ECM对收缩细胞的力的机械反应是出乎意料的。出现独特的窄带模式，其中纤维折叠并排列，异常深入ECM，通常连接远处的细胞或细胞簇，例如肿瘤。这些条带可作为机械信号传导的管道或细胞迁移、肿瘤侵袭和癌症转移的高速公路。我们假设这些引人注目的图案的形成是由于纤维无法抵抗压缩，就像橡皮筋一样，并且在网络中，纤维有旋转、弯曲和塌陷的空间。我们的计算成功地预测了由致密排列的纤维组成的ECM通路的涌现打击模式，并证实了我们的假设，即多种压缩不稳定机制是这种现象的背后。这为ECM不稳定的机械行为在帮助和教唆肿瘤侵袭和转移中的作用带来了新的理解。 数字 图7图8图1图2图3图4图5图6图7图8图1图2图3 引文： Kalaitzidou C、Grekas G、Zilian A、Makridakis C、Rosakis P （2024） 压缩不稳定性使纤维细胞外基质中细胞诱导的极端致密化模式成为可能：离散模型预测。PLoS 计算生物学 20（7）： E1012238 中。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238 编辑 器： 塞思·霍华德·温伯格， 美国俄亥俄州立大学 收到： 2023年7月24日;接受： 2024年6月8日;发表： 7月 1， 2024 版权所有： © 2024 Kalaitzidou et al.这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。 数据可用性： 本研究中报告的所有模拟中使用的数字代码可在公共 github 存储库 https://github.com/ggrekas/discrete-fiber-network 中找到。 资金： CK通过AFR博士课程（AFR2020/14582656）和PRIDE计划（PRIDE17/12252781，DTU DRIVEN）获得了卢森堡国家研究基金会（FNR）的财政支持。GG 得到了国防部负责研究和工程的副部长办公室 Grant N00014-19-1-262 Vannevar Bush 博士后奖学金的部分支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。 利益争夺： 作者声明不存在相互竞争的利益。 介绍 细胞过程构成了细胞内信号通路的复杂级联以及细胞与其环境之间的生物力学相互作用的基本系统。细胞通过化学和机械信号不断重塑细胞外基质（ECM）[1,2]。细胞和ECM之间的相互作用非常重要，因为它调节许多细胞过程[3,4]，例如生理[5]和病理[6\u20129]条件下的细胞运动和迁移，干细胞分化[10,11]，以及细胞和组织形态[12\u201214]].内在的肌动球蛋白机制使细胞收缩，从而对纤维ECM施加牵引力，从而产生局部变形的空间模式[13,15\u201219]。尽管它们的形成机制尚未阐明，但有足够的证据证明它们在细胞间机械通讯中的意义。这些模式的特征是纤维排列和严重的材料致密化，位于连接相邻细胞组装体的系绳内[12,17]，例如肿瘤。 系绳是致密带，与矩阵的其余部分相比，矩阵密度可以高出三到五倍。发现细胞离开其簇并沿着系绳轴向相邻簇前进[12,17]。 此外，胶原蛋白中的单个细胞沿着连接它们的线诱导纤维排列和网络致密化[15]，而分离成纤维细胞的实验报告说，细胞沿着产生的系绳生长突起并相互靠近[18]。此外，细胞诱导的ECM重塑是组织生物学中其他方面的基础。癌症研究表明，肿瘤细胞倾向于沿着ECM的致密区域侵入[8,20,21]，而对齐的胶原基质则充当它们用来迁移的高速公路路径[7,8]。 从本质上讲，每个组织成分（细胞和纤维）都是一种具有独特机械性能的生物材料，可以对物理线索做出相应的反应。因此，ECM的机械性能归因于其单个纤维的机械性能。先前的研究[22,23]揭示了纤维的非线性弹性行为，这解释了为什么细胞诱导的变形延伸得很远，并且不局限于细胞边界[18,24]。 这种非线性表现为拉伸中的应变刚化[23,25–28]和压缩中的屈曲[16,18,29–31]。 这些效应在[18,32–40]之前已经被广泛研究过，其中纤维被建模为具有稳定（单调增加）力拉伸响应的均匀梁。 这似乎表明整个矩阵（光纤网络）将表现出稳定的机械行为。令人惊讶的是，即使在具有线性力拉伸响应的非屈曲纤维的情况下，这实际上也不是真的：在[41]中表明，这种网络的能量是节点位移的非凸多阱函数。这是因为纤维可以经历大旋转[41]，并意味着不稳定。在我们最近的工作[19,42]中，连续体模型也遇到了不稳定性，该模型是通过单个纤维响应的取向平均获得的，即使后者是稳定的。 该模型预测了局部致密化模式，与实验非常相似[13,17,19]。 在大应变下，纤维可以极强地伸展而不会断裂[43]，并且它们会随着张力的增加而变硬[26,27]。 特别有趣的是，当纤维受到压缩力时，它们会弯曲，失去刚度并最终塌陷。对开孔泡沫（本质上是弹性纤维网络）的实验和分析[44]揭示了多种应力-应变响应机制，其特征是压缩中的非线性软化不稳定性，以及网络致密化。不稳定的原因被确定为纤维或多面体纤维元件的屈曲[44]。对于弹塑性蜂窝[45]和后来的纤维蛋白网络[46]，也得出了类似的结论，强调不稳定性。ECM纤维不是均匀的棒状结构，而是具有具有复杂层次结构的束状形态[28,43]。 这种组装会产生意想不到的机械效果。最近，单轴压缩实验和分层梁仿真[47]揭示了与均质梁相比，后屈曲响应高度不稳定。它涉及从硬化（载荷位移响应中的正斜率）到软化（负斜率）的过渡，并随着压缩的增加而增加，而它们在载荷释放时是可逆的。在[48]、碳纳米管[49]和建筑棒[50]中也观察到了类似的行为。这些研究表明，单胶原纤维的机制更为复杂，表现出与迄今为止所解决的问题不同的不稳定行为。事实上，关于单胶原纤维屈曲的实验[51,52]揭示了一些屈曲后形状，这些形状与传统的稳定（线性或加固）梁模型不一致，但可以通过假设不稳定的理论模型预测[53,54]。 在这里，我们将这种纤维不稳定性作为模型假设，并将其后果与更传统的稳定纤维模型进行比较，以努力理解与ECM相关的变形。 因此，我们引入了两个不同的网络模型系列，它们具有不同的纤维力-位移关系来模拟纤维的后屈曲行为，表现出明显的非线性和稳定性特征。家族1显示出正的刚度，但随着压缩的增加而降低，而家族2则需要不稳定阶段，在极端压缩时，刚度变为负，这援引了最近关于多级梁（包括胶原纤维）不稳定屈曲的实验和理论证据[47\u201254]。 屈曲是一种分岔[48]。在临界力下，梁或结构的单一平衡分支为多重平衡，其中一些是稳定的，一些是不稳定的。实际上存在稳定和不稳定屈曲，分别对应超临界和亚临界分岔;有关明确的解释，请参见 [48]。在稳定屈曲中，系统随着力的增加而平稳、逐渐地弯曲，同时保持稳定性。单个 Family-1 纤维就是一个例子，它代表了稳定（超临界）后屈曲行为的传统观点。在不稳定屈曲中，系统变得不稳定，并且必须戏剧性地跳过不稳定状态，到达遥远的稳定平衡。这种情况发生在家族2的纤维上，模拟了分层梁的屈曲[47\u201254]，显示出不稳定（亚临界）屈曲的明确证据。我们在这里确定了光纤网络的两种不同的不稳定模式。第一种是单根纤维的不稳定屈曲（家族2）。即使纤维稳定（族 1），但整个单元（较大的纤维组，我们模型中的三角形）突然变得不稳定、弯曲和坍塌，也会发生第二种情况。典型的例子是简单桁架中的直通屈曲[48]。本研究首次将稳定和不稳定屈曲以及纤维基团不稳定塌陷的可能性作为生物纤维网络中的不同机制。所有这些不稳定性都是由于压缩力而发生的，并导致密度的大幅增加。这项工作的部分内容出现在[55]中。 本着[18]的精神，我们对包含一个或多个收缩圆形单元的光纤网络进行了广泛的模拟。使用我们的 Family-2 模型进行模拟可预测 ECM 致密化、实验观察到的收缩细胞对之间致密化系绳的形成以及系系内局部纤维排列的增强。我们表明，ECM 致密化和纤维排列是家族 2 固有的纤维压缩不稳定性的同时结果。与先前具有稳定Family-1型行为的模型的预测相比，这些现象在更清晰的区域内更强且高度定位[18,33\u201240]。令人惊讶的是，具有排列纤维的致密区域也出现在 Family-1 模拟中，尽管存在重要差异。首先，它们需要更高水平的细胞收缩，其次，它们揭示了一种不同的不稳定机制，即较大纤维基团（如三角形元件）的直通屈曲。这种独特的压缩不稳定机制在线性模型的仿真中也很明显，并且先前涉及离散网络的研究中尚未解决。这些观察表明，压缩不稳定性在弹性纤维网络中无处不在，它们的存在对于局部致密化和纤维排列至关重要。 方法 我们开发了代表自然ECM的光纤网络的二维离散模型，以探索其在细胞诱导负载下的机械行为。特别是，我们将圆形域划分为三角形元素。一个元件的三个边中的每一个都代表一根单独的纤维，如图1a所示。三角形顶点是网络的节点，光纤终止于此，因此纤维长度对应于两个节点之间的线段长度。这些节点被建模为具有两个自由度的可移动无摩擦铰链。通常，节点位移会改变纤维的长度，纤维被建模为非线性弹性弹簧。因此，网络的总能量（单个弹簧能量的总和）是所有节点位移的函数。这导致了节点位移上总能量最小化的问题。使用高级优化技术以数值方式解决了这个问题（参见下面的公式、软件和统计分析小节）。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 1. 型号说明。 （a） 我们的 2D 离散光纤网络示例。每条边对应一根光纤。空腔表示半径为 r 的未变形单元c.（b） 单根纤维的有效拉伸λ。这里 λ 定义为变形与参考的比值 （l0） 光纤端点的距离。从左到右：长度为l的松弛纤维0、拉伸下的纤维 （λ > 1） 和受压下的屈曲纤维 （λ < 1）。青色箭头表示在光纤端点施加的载荷。（c，d）单个纤维的力拉伸 （λ） 曲线。（c） 家庭 1：S1千米(λ) = λk− 1， k = 1， 3， 5， 7 （d） 族 2： S2千米(λ) = λk− λk−2，k = 5,7。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.g001 机械性能 对于单根纤维，我们引入了有效拉伸λ，它等于其端点之间的距离除以其未变形或松弛的长度。单根纤维的能量可以写成 W（λ） 作为有效拉伸 λ 的函数。当纤维处于拉伸状态时，它是直的，λ 等于实际拉伸（应变 +1），而 W（λ） 等于纤维拉伸引起的弹性能。当纤维处于压缩状态时，它可能会被弯曲，在这种情况下，纤维的弹性（主要是弯曲）能量仍然可以表示为其端点之间距离的函数 W（λ），因此是有效拉伸 λ。参见图 1b。在这种情况下，选择W（λ）来体现纤维的屈曲后响应。如果光纤端点（节点）的变形位置向量为 x我和 xj未变形纤维长度为lij，纤维的能量是 (1) 上面括号内的量是节点 i 和 j 之间纤维的有效拉伸 λ。我们探索了纤维机械行为的各种模型，其特征在于单根纤维的力-拉伸关系 S = S（λ），其中 (2) 是纤维力，除以具有力尺寸的系数后无量纲化。这些模型旨在捕捉拉伸（λ > 1）中的纤维刚性（刚度dS/d λ的增加）[26,27]，以及压缩中的软化（刚度dS/dλ的降低），因为λ<1减小到0。软化归因于屈曲[18,19,32]。 有关胶原网络中扣曲纤维的直接观察，请参阅[29,31]。 我们介绍两个系列的模型。族 1，如图 1c 所示， (3) 其中包括线性情况 （k = 1） 和图 1d 所示的族 2： (4) 而对于所有型号，张力都有刚度（线性 S 除外）11），两个组成族之间的区别在于压缩。在族 1 中的所有非线性模型中，力 S 和刚度 dS/dλ 都随着拉伸 λ 的增加而单调增加，如图 1c 所示（线性模型 S 除外）11，其中刚度保持不变）。然而，刚度随着压缩而单调降低（因为 λ 减小为零），直到它在破碎极限 λ → 0 中消失，而力达到一个平台，在 λ → 0 时保持近似恒定。模型在刚度损失的突然程度以及在压缩拉伸水平上有所不同。因此，即使在屈曲后，Family-1 纤维也能承受有限的压缩力。另见[19]，其中使用相似的纤维行为来推导连续体模型。相比之下，[18] 和 [40] 使用具有分段恒定刚度且压缩较低的双线性模型。Family-1 型力响应中的部分刚度损失旨在模拟在大变形情况下轴向载荷压缩时非线性弹性钢筋的后屈曲行为（载荷与端部之间的距离）。族-1的行为与某些均匀非线性弹性梁中后屈曲的实验和模拟一致[50]。因此，族1对应于稳定（超临界）屈曲后行为[48]。具有恒定正刚度的线性模型是一个例外，旨在模拟在压缩时不会弯曲的纤维。 Family-2 不稳定纤维屈曲模型的证据 实际的ECM纤维远非均质，但表现出具有复杂层次结构的束状形态[28,43,51,52]。这会产生意想不到的机械效果。在最近的一项研究[47]中，单轴压缩实验和模拟揭示了屈曲后响应，其中力-拉伸关系从正刚度变为负刚度（斜率），以获得足够高的压缩。这也发生在由超材料组成的光束[50]和碳纳米管[49]中。胶原纤维不稳定屈曲的其他证据来自一位匿名审稿人，他引起了我们注意单胶原纤维屈曲的实验研究[51,52]。 这些研究指出，线性力矩曲率关系预测了这些原纤维在弹性预拉伸基板上的弯曲形状。然而，在[51,52]报道的许多实验中，观察到的形状不是正弦的，而是表现出强烈的曲率定位（参见[51]中的图3e，3g和3h）和角（锯齿形状，参见[51]中的图3d）。这些与[51]中指出的线性假设不一致。尽管如此，它们与非线性模型的分析预测[53,54]一致，这些模型假设不稳定状态与矩曲率关系递减。特别是，[54]中的分析导致了曲率局部化（假设最终在大曲率下重新稳定），而[53]预测了带有角的锯齿形状，以防力矩随着曲率而不断减小。此外，[52]中对原纤维微观结构的描述在拓扑学上与[47]中研究的分层梁相似，它们也以弯曲的形状发展角（见[47]中的图10b），并且在应力有效拉伸中表现出不稳定的负斜率，以实现足够高的压缩（见[47]中的图10a）。 Family-2 模型旨在捕捉这种亚临界（不稳定）屈曲行为（图 1d）。最初，正刚度（斜率）随着λ<1的减小而单调减小，因为纤维最初抵抗压缩载荷，之后刚度随着进一步压缩而变为负，进入压缩不稳定状态（负刚度），直到最终坍塌为λ→0。 物质相互渗透的能量 假设选择了 （3） 或 （4） 中的一个模型。纤维的相应弹性能由下式给出 (5) 当纤维未拉伸时，最小值为 λ = 1。设λj是光纤 j 的延伸，其中 j = 1,2,..., F 和 F 是网络中的光纤总数。因此，光纤网络总应变能等于 (6) 这里 F 是光纤数，N 是节点数，kij= 1 如果有光纤连接节点 i 和 j，则为 0。 我们最初的尝试是在网络的边界节点上施加位移或施加的力，并最小化网络总能量 E（x1， ...， xN） 相对于内部节点 x 的所有位置我.然而，由于物质的相互渗透，允许较大的收缩变形会导致非物理解。当三角形单元折叠并卡入到另一侧时，就会发生这种情况，因为在模型中对纤维相互交叉没有阻力。示例显示在支持信息中，S1（I） 图。这是结构力学中众所周知的直通屈曲亚临界失稳性的一个实例，例如[48,56]，表明能量E是非凸的，并且可能具有多个局部最小值，以及不稳定的鞍点和局部最大值，即使在线性纤维模型S的情况下也是如此11（λ） = λ − 1，如图 2b 和 2c 所示。这种不稳定性和其他不稳定性也发生在线性弹簧的规则（晶格）网络中[41]。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 2. 不稳定机制。 （a） 单根线性纤维的能量 （1） 一端 xj固定在原点，作为位置向量 x 的函数我另一端（凸抛物线的旋转非凸面，最小值为 1）。（b） 单元坍缩 压缩力下的不稳定性（三角形单元的卡通） S（青色） c） 三角形单元的能量与其取向面积比 J 的函数。注意非凸性和双孔结构。（d） 虚线：如（b）中J > 0。实线：能量与惩罚Φ（J）相加。（e） 惩罚能量有两个稳定的平衡点 J0和 J1在适当的压缩力下（等于红色直线的斜率） （f） 纤维坍缩（红色纤维）引起三角形单元面积坍塌。（g） 反之则不然。三角形单元坍塌可以在没有纤维坍塌的情况下发生。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.g002 具有卡通屈曲的解决方案涉及物质的相互渗透和取向反转，这在物理上都是不可接受的。为了排除这种解决方案，引入了一个能量惩罚项，该项可以防止任何两根具有共同节点的光纤相互挤压。这相当于相关三角形元素的定向面积变为零，然后随着方向反转而变为负值。以分段仿射方式（每个三角形中连续的整体和线性）将变形从节点插值到整个域，我们将 J 定义为变形的雅可比行列式。因此，J 是分段常数，等于变形与未变形定向三角形面积的比值。设 x 和 z 是三角形的两个未变形向量边，并且 是变形边，我们有 (7) 就向量积而言，其中 k 是面外向量。负 J 表示各个元素的方向颠倒，即物质的折叠和相互渗透。惩罚项被选为 J 的函数， (8) 其中 b > 0 是一个小常数，Q > 0 是大常数（参见支持信息，S1II 图，我们选择 Q = 50 和 b = 1/4。我们发现这些参数的各种值的结果在质量上是相似的，参见支持信息 S2 图）。因此，Φ（J） 对于 J > b 非常小，而对于 J < 0 变得非常大。因此，它有助于在网络中保持正向，因为负向 （J < 0） 在能源上是昂贵的。对于具有正面积比的元素，Φ（J）非常小，因此对网络的总能量基本上没有贡献。从物理上讲，它对应于纤维（实际上具有非零厚度）在网络元素接近坍塌并且相邻光纤接触时抵抗被压碎在一起。修正后的网络势能的形式为： (9) 其中 F 是网络中的光纤总数，K 是元素总数，W（λj） 单根光纤的势能，Ak元素 k 占据的参考区域和 Jk它的取向面积比。 非凸性和不稳定性 平衡的稳定性与作为节点位置函数的能量凸度密切相关。如果平衡对应于能量的局部最小值，则平衡是稳定的，而能量的局部最小值必然是局部凸的。相反，能量失去凸性的临界点对应于不稳定的平衡。即使在通过添加惩罚项来修改能量之后，由于非凸性导致的不稳定性仍然存在。接下来，我们将确定一些不稳定模式。 大旋转导致的非凸性 即使 （5） 中的单纤维能量 W（λ） 是严格凸的，在 λ = 1 时最小，但 （1） 中的相应能量是节点位置向量 x 的非凸函数我由于旋转不变性（图2a，另见[41]中的图4）。即使对于线性纤维模型（k = 1 in （3）），也会发生这种情况。它是与几何非线性相关的总能量的非凸性来源，当假设小位移/旋转时，通常会完全忽略它。 单元坍缩不稳定性 在由三根纤维组成的三角形元件（图 2b）经历卡通（其方向区域改变符号）之前，当节点接触另一侧时，它会弯曲或坍塌。这实际上是三角形能量的不稳定平衡，因此是元素定向面积比 J 的非凸函数。沿元素三角形的高度压缩（图2b），我们观察到三角形作为函数W（J）的能量在J = 1和J = −1（图2c）时具有最小值（并消失），在三角形捕捉到其镜像后。由于 W（J） 是奇数，因此它必须是非凸的，在 J = 0 时具有不稳定的平衡。在我们的模型中，惩罚项 Φ（J） 可以防止这种完全坍缩，但惩罚能量 W（J） + Φ（J） 的双稳态和非协构性仍然存在（图 2d），对于某些压缩力值，还有一个额外的、高度压缩的解（图 2e）。这发生在两个模型系列中，甚至在线性模型中也是如此;这是众所周知的结构力学卡通不稳定性的一个例子，例如[48,56]。 为了在模拟中识别这种不稳定模式，我们将每个三角形单元的致密化比 ρ 定义为假设的连续体变形为三角形的变形密度与参考密度之比。这给了 (10) 我们观察到，刚才描述的穿孔元件屈曲归因于前面讨论的大旋转导致的凸性损失。具有固定底的三角形元素的能量作为相反节点位置的函数是具有不同中心的两种 sombrero 状能量的总和（图 2a），并且恰好具有两个全局最小值，从而产生图 2c 中的双稳态形式。快速穿通涉及不稳定的亚临界分岔。最终，惩罚项 （8） 和 （9） 重新稳定了元素以防止完全坍塌。通常仍然存在不稳定状态，使得光纤压缩响应基本上是双稳态的，如图2e所示。 纤维塌陷不稳定性 在 Family-2 网络中，还有一个额外的不稳定性：当光纤被压缩超过 S（λ） 曲线斜率变为负值的点（图 1d）时，它进入不稳定状态，趋于坍缩到零有效拉伸。例如，S（λ） = λ 的不稳定状态7− λ5是 0 < λ ≤ 0.85.显然，纤维坍缩意味着以该纤维为边的任何元素（三角形）的面积坍缩（图 2f）。最终，惩罚项 （8） 和 （9） 重新稳定了单元以防止完全坍缩，因为三角形的一条边的坍塌意味着面积坍缩，从而激活了惩罚项。 总而言之，所有光纤网络都容易受到单元坍缩（三角形穿刺屈曲）不稳定性的影响。Family-2 网络由于分层纤维屈曲而导致强度完全丧失，从而遭受额外的光纤崩溃不稳定性。简单的几何形状表明，纤维坍缩意味着单元坍塌（图2f），反之则不然（图2g）。 配方、软件和统计分析 通过表达拉伸 λj和雅可比 Jk就可变节点位置 x 而言我，i = 1，...，N，我们将 （9） 中的总能量表示为节点位置的函数。第一项见（6）。边界条件应用于单元边界节点并模拟单元收缩，如下文模型几何中所述。然后，我们对 执行能量最小化。对于能量最小化过程，采用了非线性共轭梯度方法。 离散模型已在Python[57]中实现。三角测量已在FEniCS [58]中实现，优化方法（用于求能量最小值）在[19]中进行了解释。统计分析是在R[59]中完成的，对于多组比较，我们使用了单因素方差分析（ANOVA）。 模型几何图形 细胞被建模为半径为 r 的圆形空腔c在外半径 R 的域内。因此，包含 ECM 网络的域是具有 r 的环形c < r < R，其中 r = |x|是到域中心的径向距离，x 是位置向量。特别是，我们对收缩细胞进行建模。我们通过规定细胞边界节点的向内径向位移来模拟收缩，由下式给出： (11) 对于位置向量为 x 的节点，使得 |x|= rc.使用两个单元的模拟涉及两个不同的空腔，每个空腔的边界上都施加了收缩位移。外边界 |x|= 在所有模拟中，网络的 R 是自由的（没有施加的力或规定的位移）。 结果 单细胞模拟 在 Family-2 模型中观察到严重的局部致密化模式，在 Family 1 中观察到中度致密化模式。 我们模拟了纤维网络内的单个细胞收缩，用于（3）和（4）中介绍的每个模型。在50%细胞收缩的模拟下，图3a-3c和S3a-S3c图中显示了高度局部、严重的致密化模式。这些图案以条带的形式出现，从收缩细胞的外围发射到周围的基质中。绘制每个单元的致密化比与单元距离的关系表明，在 Family-2 模型中，高度致密化的单元的致密比 ρ ≈ 3，并且在 ECM 中达到多达 6 个单元半径（图 3c）。相比之下，Family-1 致密化三角形被限制在两个细胞半径内（图 3a–3b），致密化比 ρ 最多为 2。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 3. 纤维塌陷不稳定和严重的局部致密化。 使用 Family-1 模型 λ − 1 和 λ 模拟收缩率为 50% 的单细胞5− 1 和 Family-2 模型 λ5− λ3（a-c）变形网络中三角形单元的致密化率（彩色图），变形纤维中的拉伸拉伸和（g-k）压缩拉伸，变形纤维的m拉伸和（n）纤维在致密带内的径向取向分布。色条：（a-c）变形网络的致密化比ρ，（d-k）纤维拉伸λ。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.g003 变形网络中纤维拉伸的分布说明了模型之间的异同（图 3d-3k 和 S3 图）。在张力下（λ>1）的纤维大致与径向对齐，形成连续的路径，将一些细胞直径传播到基质中（图3d-3f和S3d-S3f图）。无论模型如何，都会发生这种情况，尽管在 Family-2 仿真中，路径进一步延伸到矩阵中（图 3f 和 S3f 图）。当涉及到压缩纤维时，不同型号的情况有很大不同（图 3g-3k 和 S3g-S3k 图）。受压缩的纤维 （λ < 1） 取向接近角方向，在细胞周围形成环（图 3g-3k）。在这些环中的每一个环中，并且靠近细胞边界，Family-1 模型的拉伸几乎是均匀的（图 3g-3h）。在[40，图6]中也看到了类似的行为。 家族 2 的模拟表现出两个差异：细胞周围的压缩拉伸分布非常不均匀（图 3k），最大压缩高达 Family-1 模拟的两倍，60% 压缩应变（或拉伸 λ ≈ 0.4），而家族 1 为 30%（λ ≈ 0.7）（图 3g-3k 和 S3g-S3k 中的色条图).压缩的 Family-2 光纤仍然大致呈角度方向。压缩最强的纤维发生在从细胞径向发射的窄带内，并到达基质中 6 个变形的细胞半径（图 3k-3m、S3k 和 S3n 图）。此外，在族 2 中，由致密带组成的网络三角形被过度压缩（图 3m），因为它们包含几乎塌陷的纤维。受拉伸的纤维沿致密化带的轴线排列，大致垂直于受压的纤维（图 3n）。当将图3c中网络的致密化比率与图3k的压缩纤维分布进行比较时，很明显，局部过度致密化区域（ρ≈3）与包含严重压缩纤维的条带一致（图3c和3k-3n，S3c和S3k图）。 在 Family-1 模拟中，在 50% 的收缩水平下未观察到严重的压缩拉伸，λ 保持在 0.7 以上，而 Family 2 为 0.4。致密区要短得多，并且局限于细胞附近（图3a-3b和S3a和S3b图），三角形压缩较少（ρ最多为2，而Family-2为3）。 尺寸效果。 这个问题至少有两个特征长度：纤维长度（特征网络大小）和颗粒直径（“颗粒”是指单个细胞[18]、多细胞簇（如乳腺泡[17]）或人工收缩颗粒[19]）。纤维与粒径的比值对致密化模式的程度有重大影响。在单个成纤维细胞周围，通常只观察到几个致密的突起[18]，而在与网络纤维尺寸相比，收缩颗粒周围，在相同的半径收缩比下，会出现更多数量的细放射状毛带[19]，因此有时很难在不仔细检查的情况下辨别单个放射状毛发。 它们似乎几乎在粒子周围形成一个均匀的“光晕”，例如[19]中的图4a、4d、5b和6b。我们的模拟捕捉到了这种尺寸效应：S4 图，图 （a） 的粒径比纤维尺寸大几倍，仅显示两个致密化突起，致密化比高于 2.4，让人联想到单细胞行为。在相同的收缩水平下，与纤维尺寸相比，大 20 倍的颗粒会产生许多延长的细毛，其致密比超过 3（S4 图，图 （b））。两次仿真都使用相同的 Family-2 5–3 模型，它们之间只有网格大小不同。在 S4 图中，图 （c） 中使用了与图 （b） 相同的网络、颗粒和收缩水平，但在 Family-2 模型 5-7 中，产生的纤维数量和细度大致相同（但它们比 5-3 模型模拟 S4 图 （b） 中的纤维长得多）。我们还注意到，本研究中模拟的致密化模式显示了面积致密化率（10），而[19]中的实验图像描绘了纤维密度比;有关说明，请参阅支持信息，S5 图。 上面讨论的大小效应是由于网络模型的离散性造成的。在[19]的连续统模型中，捕获尺寸效应需要将应变梯度项添加到非线性应变相关弹性能中。 比较两个模型系列中致密化模式形成的临界水平。 由于两个模型族之间的主要区别在于 Family-2 模型中的不稳定压缩状态，其中 S（λ） 曲线具有负斜率（图 1d），因此上述结果表明纤维塌陷不稳定性是导致局部致密化带突然增长的原因。为了验证这一假设，我们模拟了细胞逐渐收缩下的网络响应，以研究致密带形成的开始。 图 4a–4e 显示了一个 Family-2 网络，其中小区在五个连续水平上收缩，从小区初始半径减少 20% 到 40%。最初，随着收缩的进行，细胞近端基本相同的几个三角形的致密化率随着细胞收缩（图4a-4d）线性增加，最高可达35%。值得注意的是，在下一个收缩水平（40%）时，收缩细胞周围出现了致密的条带，明显进一步延伸到基质中（图4e）。在图4a-4e的每个图下方，在“树形图”中，我们绘制了每个收缩水平下每根纤维（横坐标）的拉伸与与细胞中心（纵坐标）的距离的关系;颜色表示相对于径向方向的方向。在较大的收缩下，每棵树的基部附近的明显不对称性显示了压缩拉伸与拉伸拉伸的差异。拉伸 λ > 1 随着收缩的增加而逐渐增加。在受压的纤维中（λ < 1），拉伸首先缓慢减少，只有少数纤维处于不稳定状态λ<0.85（红色虚线），所有纤维都靠近细胞，收缩率高达30%。在 35% 时，低于阈值的纤维数量急剧增加，拉伸到 0.4 个，并通过 40% 的收缩达到网络的 6 个以上的细胞半径。回到各自的致密化比配置，我们观察到纤维压缩拉伸的跳跃和致密带的突然出现发生在 35% 和 40% 之间的相同收缩水平上。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 4. 进行性细胞收缩和致密化定位。 （A-E）使用 Family-2 模型 S（λ） = λ 进行模拟7− λ5在5%-80%的范围内收缩的细胞。上图：每个指示收缩步骤的致密化比ρ色图。底部：树形图，每个收缩步骤时网络中所有光纤到细胞中心的纤维距离与纤维拉伸，x 轴：纤维拉伸，y 轴：纤维到细胞中心的距离。（女，女）最大致密比反比 1/ρ麦克斯和最小拉伸值 λ分钟在网络上，在每个收缩水平上，对于家庭 2 S（λ） = λ7− λ5和 Family-1 S（λ） = λ − 1。请注意，1/ρ麦克斯 = J分钟.红色实线：由边界条件施加的单元边界拉伸。色条：致密比 ρ 和纤维径向取向（以度为单位）。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.g004 致密化局部化的这种趋势反映在致密化比成反比 1/ρ 的网络上的最大值图中麦克斯和最小拉伸 λ分钟，在每个收缩水平（图 4f）。我们注意到 1/ρ麦克斯 = J分钟，最小面积比，对应于压缩最紧密的三角形单元。致密化率首先随着收缩缓慢增加，然后在收缩35%至40%之间急剧上升，这是发现广泛局部致密化的水平（图4e）。最小纤维拉伸遵循与 1/ρ 完全相同的行为麦克斯，图4f中的两条曲线几乎相同。最初，λ分钟随着收缩的收缩近似线性地减小，即最小拉伸发生在由边界条件决定的单元边界处 (12) 随着γ，小数单元直径减小。然后在收缩 35-40% 时拉伸幅度突然下降，正好是突然 1/ρ 的水平麦克斯图4f中的下降和图4e中的条带增长。这表明元素致密化是由纤维坍缩驱动的，如图2f所示。我们还回顾了图3m，显示了每个致密的绿色三角形内的坍塌红色纤维（参见方法，纤维坍缩不稳定性）。 Family-1 网络的行为不同（图 4g、S6 和 S7 图）。最小伸展 λ分钟跟随（12）一直到最大的模拟收缩（图4g中的红线），发生在细胞边界上，并且等于边界条件规定的细胞边界收缩。这表明没有像预期的那样观察到光纤塌陷。相比之下，最大致密化率确实经历了突然的飞跃（1/ρ麦克斯在图 4g） 中下降，与 Family-2 型号一样，尽管收缩水平较高，为 γ ≈ 45%–50%。这是单元坍缩不稳定性的证据（参见方法，单元坍缩不稳定性），它比 Family-2 模型的纤维坍缩不稳定性更弱，需要更高的单元收缩。值得注意的是，这种不稳定性发生在线性纤维模型 S（λ） = λ − 1 （S6 Fig） 以及非线性模型 （S7 Fig） 中。 细胞诱导的ECM位移的空间衰变。 在纤维ECM中，由收缩细胞引起的位移的一个众所周知的行为是，与均匀线性弹性的预测相比，它们远离细胞的空间衰减速率较慢，例如[18,32,34,36,37,40]。 因此，我们检查了不同结构域大小（从 5r 开始）在 5% 到 80% 范围内的细胞收缩c至 15Rc，其中 rc表示像元半径。我们将网络顶点的径向位移拟合到以下等式： (13) 其中 u（r） 表示每个节点的径向位移分量，r 表示节点到收缩单元中心的距离。拟合参数是常数 A 和 n，其中 n > 0 为衰减功率。二维均匀线弹性，预测 n = 1。因此，我们预计 n 将偏离线性弹性解，从而证明我们的模型捕获了自然 ECM 网络中位移的逐渐衰减。我们的研究结果总结在图 5 中，其中平均衰减值是在每个收缩水平下对所有模拟域大小（半径在 5 到 15 个单元半径之间的圆盘）取的。事实上，对于我们所有的本构模型，包括线性非屈曲模型 S（λ） = λ − 1，我们报告的衰减功率 n 大大低于线弹性值 n = 1，并且对细胞收缩水平有很强的依赖性。我们发现，在收缩水平约为 50% 时，线性模型的衰减功率 （n） 随着收缩而呈几乎线性下降≤。对于族 1 模型 S（λ） = λ，这种线性度在某种程度上被打乱了k− 1，k = 3， 5。但是，对于模型 λ7− 1, λ5− λ3和 λ7− λ5线性度丢失，取而代之的是衰减功率的凸起、单调降低。此行为在不同的域大小中保持一致。在较高的收缩水平（> 50%）下，单调的减少被衰减功率 n 的几乎平台所取代，仅观察到轻微的偏差。对于小收缩，这些结果与[40]在质量上一致，并且在[18]中也观察到单调降低，但没有观察到线性。从我们的角度来看，线性模型表现出观察到的对收缩水平的强烈依赖性也就不足为奇了，因为由于纤维的大旋转，网络行为仍然是非线性的。非常大的收缩的接近平台很可能是由于极端的纤维压实。这是由元素坍缩不稳定性引起的，这将激活能量中的惩罚项。另一个预测是，纤维在压缩中越弱，随着细胞收缩，衰变能力的下降幅度就越大。这解释了在[18]中观察到的较小弯曲刚度下，n的降低幅度更大。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 5. 单个单元格周围的平均位移衰减功率。 在收缩水平范围为 5% 至 80% 时，单个电池周围 （13） 的平均位移衰减功率 n。衰减功率几乎与收缩呈线性关系，至少在收缩水平达到 50% 时，对于 Family-1 型号，除了 Sλ = λ7− 1.对于后者以及 Family-2 型号，衰减功率单调降低。即使对于线性情况，衰减也大大低于 n = 1（线性弹性解）。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.g005 双细胞模拟中的细胞间系绳形成 我们报告了涉及一对细胞在其初始半径的 50% 处收缩的模拟，间隔 6rc或 4rc，其中 rc是细胞半径（图 6、S8 和 S9 图）。这些与单细胞模拟的区别在于细胞间系绳的自发出现，由连接两个细胞的细的、大致平行的高致密化和纤维排列带组成（图 6c 和 S5c 图）。当细胞间隔较远的距离时，6rc，系绳仅在 Family-2 型号中生成。与以前一样，从每个细胞放射状发出额外的致密带（图6c和S8c图）。相反，在 Family-1 模拟中，基质致密化仅限于靠近细胞边界，细胞保持隔离和断开（图 6a 和 6b 以及 S8a 和 S8b 图）。当细胞靠得更近时，所有模型都会生成系绳，即使是线性模型（S9 图）。在这种情况下，我们观察到它们在 Family-2 模拟中要强得多，因为它们从一个单元延伸到另一个单元，并且与 Family-1 系绳相比明显更宽（S9 图，面板 （a-c））。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 6. 细胞间栓系形成。 两个单元格收缩 50% 的模拟，适用于三种不同的模型（a-k 中的三列）。细胞中心相隔 6rc，其中 rc是未变形的细胞半径。（a-c） 变形网络中三角形单元的致密化率（彩色图） （d-f） 变形纤维的拉伸和 （g-k） 变形纤维的压缩拉伸 （m） 变形纤维在致密区（系绳和径向带）内的取向分布 （c） 和突出显示的非致密区内。水平方向是平行于连接细胞中心的轴的方向。径向方向是穿过细胞中心的方向。色条：（a-c）变形网络的致密化比ρ，（d-k）纤维拉伸。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.g006 当系绳形成时，我们观察到一部分几乎完全位于细胞间区域的纤维被高度拉伸（S9图，面板（d-f））。这些纤维密集堆积，并与穿过细胞中心的水平方向对齐，产生连接两个细胞的直线纤维路径。这些路径构成了系绳。同时，处于极端压缩状态的纤维与拉伸纤维占据相同的区域，但它们的方向几乎垂直于拉伸和对齐纤维的路径（S9图，面板（g-k））。所有型号都是如此，尽管 Family 2 的光纤压缩幅度几乎是其两倍，达到大约 70% 的压缩率（S9 图，面板 （k））。这表明在 Family-2 系绳中，压缩纤维完全处于纤维塌陷不稳定的范围内。此外，我们观察到从细胞外围径向发射的致密带内高度压缩的纤维（S9图，图（k））。 当细胞间隔较远的距离时，6rc，并且系绳仅在 Family-2 型号中生成，纤维拉伸突出了系列之间的显着差异（图 6d-6k 和 S8 图，面板 （d-k））。在 Family-2 模拟中，系绳内的光纤分布和方向与较短距离相同（图 6f 和 6m，S8f 和 S8k 图）。对于 Family-1 模型，这不再是真的，因为纤维路径被破坏，拉伸拉伸分布在细胞之间的更宽区域，而没有我们与 Family-2 模型的强对齐（图 6d 和 6e 以及 S8d 和 S8e 图）。这反映在拉伸纤维取向的角度分布上，在细胞间区域内的模型之间有很大不同（S8图，图（m））。对于 Family-2 模型，此分布更加本地化，与更大的一致性一致。 致密区域内过度张紧的纤维角度狭窄分布于零左右（通过细胞中心的水平方向）（图 6m）。压缩纤维在致密区域内分布约80-90°，而在非致密区域则分布均匀（图6m）。相反，Family-1 模型中的压缩拉伸仅限于围绕每个单独细胞的同心环，而不是细胞之间的区域，并且沿圆周方向定向（图 6g 和 6h 以及 S8g 和 S8h 图）。 先前的发现支持50%的收缩。当细胞收缩得更多时，最终也会为 Family-1 模型生成系绳。在图 7 中，我们展示了 Family-1 模型 S（λ） = λ 的情况5− 1 （方程（3）， 图 1c），两个单元格相隔 6rc在四个收缩水平上，分别为45%、55%、65%和75%。我们观察到两个细胞之间的致密化逐渐加强。细胞间细胞附近的纤维压缩随着收缩水平的提高而不断增加，最终导致系绳以 75% 的收缩率从一个细胞连续延伸到另一个细胞（图 7d）。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 7. Family-1 网络中的系绳形成。 两种系列型号的系绳形成距离最小在 Family-1 网络中两个单元在不同水平上收缩的模拟（模型 S（λ） = λ5− 1）.细胞中心的距离为 6rc，其中 rc是未变形的细胞半径。（A-D）变形纤维的三角形单元（上）、拉伸（中）和压缩（下）拉伸在每个收缩步骤中的致密化比颜色图。（e） 在各种模型中形成系绳所需的收缩与细胞间距离。模拟两个像元在像元半径（y 轴）减小 5%–80% 的范围内收缩。细胞之间的距离与细胞未变形半径r（x轴）成正比。每条曲线对应于不同的模型，并描绘了形成连接细胞的固体系绳所需的最小收缩水平，作为分离细胞的距离的函数。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.g007 对于每个模型，我们分别以相同的方式工作，测试了不同的收缩水平，范围从细胞半径减少 5% 到 80%，用于分离两个细胞的多个距离。结果总结在图7e中。特别是，对于每个模型，我们都会获得一条曲线，该曲线指示细胞产生系绳应经历的最小收缩，表示为细胞距离的函数。也就是说，在每条曲线上方，预计会为相应的模型形成系绳。显然，Family-2 模型能够在 50% ≤适度收缩水平和相对较大的细胞间距离（高达 11rc).相反，对于收缩水平≤ 50% 的相同 Family-1 模型，当细胞的距离最多为 5r 时，就会形成完整的系绳c. 是什么机制导致了两种系列模型中系绳之间的差异？极度压缩的光纤出现在 Family-2 系绳中 （λ分钟≈ 0.3），但在族 1 中不行，其中 λ分钟≈ 0.6（图 8a 和 8b）。在家庭 2 中，纤维塌陷（极端纤维压缩，突然 λ分钟图8b中的下降）与极端致密化（突然下降1/ρ，图8b）同时发生。相反，在家族 1 中，我们看到没有纤维塌陷的极端致密化（图 8a）。在族 2 中，系绳内大多数折叠的三角形都包含高度压缩的光纤，其方向在垂直方向的 45° 以内（图 8d 如图 2e 所示）。相比之下，在族-1中，坍塌的三角形具有几乎水平的底，而其他两条边处于中等压缩状态，并且在坍塌后更接近水平而不是垂直（图8c如g所示）。这些发现表明，光纤坍塌不稳定性是 Family-2 系绳的主要参与者，而 Family-1 系绳的主导作用是由元件（三角形）坍缩不稳定性起的。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 8. 两个家族系绳内致密化的机制。 （A-B）最大致密比反比 1/ρ麦克斯以及每个收缩水平（不包括细胞边界上的纤维）网络上的最小拉伸值，对于家庭-1：S（λ） = λ − 1和家庭-2：S（λ） = λ7− λ5分别。请注意，1/ρ麦克斯 = J分钟.红色实线：由边界条件施加的单元边界拉伸。（a） 元素区域坍缩（黄点）在没有纤维坍缩（蓝点）的情况下发生，表明元素坍缩不稳定。（b）致密化（黄点）与纤维塌陷（蓝点）同时发生，表明纤维塌陷不稳定。（中-右）在 Family-1 系绳 （c） 和 Family-2 系绳 （d） 内收缩 80% 的纤维拉伸（红色：压缩;绿色：张力）。请注意，尽管（c）中存在坍缩三角形，但压缩纤维仍然稀缺，表明单元坍缩不稳定。相反，在（d）中，大多数坍缩的三角形都包含高度压缩的纤维，指向纤维坍缩不稳定性。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.g008 低连接网络中的系绳。 大多数ECM纤维网络的连通性在3-4之间，而在我们的网络中为5-6[60]。通过随机去除纤维，我们获得了较低的连通性网络，并模拟了线性模型（族 1）和 λ 的系绳形成7− λ5家庭 2 模型。我们发现，在低连通性网络中，系绳总是较弱，因为对齐的光纤链可能会被缺失的光纤破坏，但在 Family-2 网络中，与 Family-1 系绳相比，系绳仍然相对较强，参见 S10 图。 讨论 细胞外基质（ECM）通过细胞力的机械重塑带来了过度的基质致密化和纤维排列的独特变形模式，两者在细胞间通讯[12,13,15,18]以及细胞运动和侵袭[8,21]中都起着核心作用。 为了探索这种类型的细胞诱导的ECM变形，我们开发了一个离散模型，该模型解释了单个纤维及其内在力学。本研究中的离散光纤网络模型补充了我们之前的工作[19]，我们通过连续体建模和实验证明了上述现象是材料不稳定的结果。后者是由压缩下的纤维屈曲引起的特殊非线性引起的。为了理解离散性如何影响这些结果，我们在这里实现了两个不同的纤维本构关系系列，它们具有不同的非线性和稳定性特征。族 1 的刚度为正，但随着压缩的增加而递减，而族 2 则处于拉伸不稳定阶段，在极端压缩时刚度变为负。族 1 代表了稳定或超临界 [48] 屈曲后行为的传统观点。家族2是一个更激进的模型，结合了包括胶原纤维在内的分层梁不稳定（亚临界）屈曲的实验和理论证据[47\u201254]。参见方法，家庭的证据 2。 我们的模拟结果揭示了以往生物力学工作中尚未确定的不稳定机制。特别是，所有弹簧网络都容易受到大尺度三角形纤维元件坍塌不稳定性的影响;请参阅方法、非凸性和不稳定性。这包括线性弹簧网络，前提是考虑了大旋转[41,56]。 在 Family-2 网络中，由于单个光纤在压缩过程中的不稳定屈曲，会发生额外的光纤崩溃不稳定性。简单的几何形状表明，纤维坍缩意味着单元坍缩（图2f），但反之则不然。因此，这两种不稳定性都可能发生在 Family-2 网络中。相比之下，Family-1 网络可以经历元素坍缩，尽管单个纤维表现出稳定的行为。这些不同不稳定性之间的区别是离散性的影响，不能被连续体模型所捕获，包括涉及不稳定性的模型[19]。本研究与以往研究的不同之处在于，它首先关注了不稳定性在生物纤维网络中的作用，也识别和区分了不同的不稳定性机制。 在 Family-2 模型中，我们观察到在单细胞和双细胞模拟中，致密化突然增加，同时纤维突然塌陷（图 4f 和 8b）。致密区域中的大多数元素都含有严重压缩的纤维（图8d中的红色纤维）。这是强有力的证据，表明 Family-2 网络致密化背后的机制是由细胞压缩驱动的纤维塌陷不稳定性（方法和图 2f）。致密化也发生在 Family-1 网络中，但需要更高水平的细胞压缩。在这种情况下不会遇到光纤塌陷（图 4g 和 8a）。相反，致密化是由于三角形元素坍塌造成的（图8c）。单元坍缩不稳定性（方法和图2g）是Family-1网络中出现致密区的主要因素。这些观察结果适用于细胞间系绳和单细胞周围的致密区。 一个重要的发现与纤维对准有关。无论模型如何，仿真都表明，在单细胞和双细胞的情况下，过度的纤维排列与致密化同时发生，并且发生在ECM的相同位置（图3和图6）。特别是，在族 1 中，我们看到严重的单元压缩迫使致密三角形的所有边相互对齐（图 8c），这是单元坍缩不稳定性的直接影响（图 2g）。特别是在双细胞的情况下，在系绳形成之前，我们观察到纤维有适度的排列趋势（图 7a 和 7b）。系绳形成后，系绳内的纤维几乎完美地排列在一起（图 7d），它们所属的元素是表现出极度致密化的元素。在 Family-2 系绳和带中，我们看到致密元素的拉伸边彼此对齐，而高度压缩的边大致垂直于它们（图 3m 和 8d），证明纤维塌陷不稳定性导致拉伸纤维在致密区域内对齐。这些重要的观察结果表明，ECM压缩不稳定性是基质致密化和纤维排列的原因。 一般来说，与 Family-2 模型形成系绳比使用 Family-1 更容易。对于两个细胞之间的相同距离，Family-1 系绳需要更高的压缩才能形成。例如，对于距离 6rc，其中 rc是像元半径，线性模型需要 80% 的压缩，而 λ 的压缩率为 25% 就足够了7− λ5 (图7e）。给定一定程度的压缩，比如 50%，当细胞非常接近时，小于 5r 时会形成 Family-1 系绳c.相反，当细胞彼此之间的距离超过两倍时，就会形成 Family-2 系绳（图 7e）。 与其他模型相比，不稳定的 Family-2 模型最突出的预测可能是在两个细胞之间形成明显定义、高度局部化、强纤维排列、致密的系绳，以及从每个细胞发出的致密径向带。在实验中观察到高致密化区（系绳）连接两个收缩细胞簇[12] [13] [17] [61]，而每个簇[12] [13]中出现较薄的条带，在基质内延伸并逐渐减少。在[19]中也观察到致密的系绳和径向带，其中使用收缩的活性颗粒代替活细胞，从而排除了致密化背后的非机械原因。系绳内的纤维沿系绳轴高度对齐。来自每个外植体[12][13]或腺泡[17]的单个细胞开始沿着系绳迁移，试图到达相邻的簇。此外，分离的成纤维细胞沿着收缩后形成的系绳相互生长突起[18]。这些研究说明了系绳和径向带在细胞迁移、运动和细胞间通讯中的重要性。我们的模拟确定这些致密区域的形成是压缩不稳定性的直接结果。这些不稳定性的另一个影响是纤维在致密区域内的紧密排列。因此，排列和致密化被视为同一机制的一部分。 这项工作最重要的应用是癌症侵袭和转移。在最初随机组织的基质中培养的肿瘤外植体通过收缩排列它们周围的胶原纤维。这使得单个癌细胞能够使用排列的纤维束作为侵入ECM的高速公路路径[7] [8]。事实上，致密化[62]和纤维排列[7]都被认为是乳腺癌的预后生物标志物[63]，特别是“垂直于肿瘤边界的拉直和对齐的胶原纤维束”[63]。收缩力是它们形成的必要成分[8]。所有这些观察结果都适用于系绳和径向致密带。在扩大的肿瘤中可以看到不同的现象，即肿瘤周围的致密层由平行于（不垂直）与其边界的纤维组成[63]。值得注意的是，我们对膨胀细胞的模拟证实了这一点，参见支持信息，S11图。此外，排列的胶原纤维为细胞之间的生化分子运输提供了途径[64]。我们的预测着眼于系绳内升高的纤维排列，强调了压缩不稳定性对癌症相关ECM机制的贡献。 Family-2 型号（具有不稳定的拉伸响应）生成定义明确的系绳，具有高度局部的致密化和非常靠近系绳轴的纤维对准。这些结果与实验[13,17,19]在质量上一致。相反，在具有稳定拉伸响应的模型中（如家族1），系绳是扩散的而不是局部的，而处于张力状态的纤维分布在更广泛的细胞间区域[18,33–40]。 此外，在实验观察到的细胞收缩生理水平≈50%[17\u201219]的情况下，家族2的系系发生，而家族1则需要极端收缩。考虑到上述情况，Family-2 模型比 Family-1 更可取，因为它们更好地描述了实验观察结果。有关支持Family-2纤维不稳定响应的证据[47–54]，参见Methods Evidence for Family 2 Unstable Fiber Buckling Model。 在ECM建模方面已经做出了相当大的努力[18,32–40]。 在这些研究中，ECM纤维通常被建模为Timoshenko梁[33,37]或作为对拉伸和压缩具有不对称弹性响应的单元，遵循分段线性应力-应变曲线，或将应变刚化与压缩软化相结合，以模拟纤维屈曲[18,32,35,36,38–40 ].尽管这些方法已经探索了纤维行为的非线性方面，但它们受到稳定的拉伸响应（单调）和有时小变形的限制。就拉伸响应而言，所有这些型号在精神上都与我们的 Family-1 型号相似。这些作品都没有解决不稳定问题。在这里，我们认识到不稳定性在ECM致密化和纤维排列的外观中起着核心作用。我们的研究表明，即使在具有稳定拉伸响应的模型（家族1）中也可能发生不稳定性，但它在细胞收缩水平上明显高于实验观察到的水平时发生。这让人怀疑家族 1 的生物学相关性，并促使我们引入拉伸响应在压缩中变得不稳定的模型（家族 2）。这种特殊的不稳定性允许在实验观察到的细胞收缩水平下形成系绳和纤维排列。 以前的研究已经探索了纤维排列[38]，[40]，但作为一种单独的ECM机制，与细胞间力传递[38]或基质弹性各向异性[40]中的压缩屈曲一起参与。Sopher等[38]认为，细胞间区域张力的增加迫使纤维拉伸和对齐。在我们的模拟中，与上述作品相比，致密化和纤维排列突然跃升到更高的值。当触发压缩不稳定性（纤维或元件坍塌）时，就会发生这种转变。对于具有稳定拉伸响应的模型（Family 1），这将发生在比以前的工作中考虑的收缩水平高得多[18,32,35,36,38–40]，这解释了在这些工作中观察到的致密化和排列水平要低得多，这些工作都没有考虑不稳定机制，而一些研究报告没有屈曲[65].与这些作品和 Family-1 模型相比，Family-2 模型不仅需要适度的细胞收缩，而且由此产生的致密化更强，通过不连续的密度定位更清晰地描绘系绳，并且纤维几乎与系绳轴完美对齐。 已经研究了变形诱导的各向异性[40]作为长程细胞通讯的可能机制。我们指出，这里研究的压缩不稳定性在网络的致密化状态下产生了强烈的各向异性，因为它们从最初大致各向同性的随机纤维分布中产生了强对齐和密集的单轴纤维分布。我们的结果表明，压缩不稳定性提供了一种单一的统一机制，可以解释致密化、纤维排列和基质各向异性这三种现象。一旦由于纤维屈曲（塌陷）或单元坍塌（卡通屈曲）而触发压缩不稳定性，这些现象就会在同一局部区域内同时发生。 在[44]中，由于网络中弹性纤维屈曲引起的压缩不稳定性首次被确定为局部致密化的机制。[19， 42]的连续谱模型通过取向平均从纤维模型获得，也表现出压缩不稳定性，并预测了高度局部的致密系绳和径向带。它们的形态在质量上与这里报道的相似。一般来说，当光纤长度接近于零时，通过严格的限制似乎几乎不可能通过严格的限制获得随机网络的显式连续本构律[41,66]。 我们模型的优点是它捕获了实际纤维网络的离散性质。因此，它可以区分不同类型的压缩不稳定性（纤维屈曲与纤维元件），其中一些仅在离散网络型介质中可能，而不是在均匀连续体中，并且它阐明了不稳定性与纤维排列和致密化的密切联系。 除了屈曲之外，还提出了其他对非均匀ECM变形的解释，例如丝状生长[39,64,67]，以及异质或低连通性网络[65,68]。在两个成纤维细胞的实验中（见[18]中的图5），在细胞收缩时立即出现连接它们的单个致密束，随后丝状伪足逐渐沿着致密束延伸。在[19]中，用球形、主动收缩的粒子代替ECM中的细胞进行实验，发现收缩的粒子立即出现系绳和致密的放射状毛带，这些带在收缩时保持球形，并且不能产生突起。这表明丝状伪足对于致密化模式的形成不是必需的。低连通性网络和其他具有强烈不均匀几何形状的网络将自动产生平衡位移的不均匀性。这并不奇怪，因为力的不均匀性（由丝状体引起）和网络几何形状的不均匀性必然会导致变形的不均匀性。例如，在[33]中，圆形细胞仅在巨大的控制水平上形成系绳（如此处的家族1），而尖窄的椭圆会导致不均匀性，由于尖端的应力集中，在较低的收缩水平上触发系绳。在这里，不稳定性导致在最初完全均匀的连续体[19]或本研究中的近乎均匀的网络中引起更严重的不均匀变形。我们在这里发现，高度不稳定的家族 2 产生的系绳比家族 1 强得多且可辨别，参见 S10 图，而低连通性实际上通过破坏对齐的纤维链来削弱致密化带。由压缩不稳定性引起的不均匀性类型以强致密化的局部带来区分，这与上面讨论的更随机的不均匀性不同。 有一些替代模型确实预测了定义明确、高度定位的系绳，具有非常高的对齐率，但除了线性纤维之外，他们还提出了不可逆的交联滑动和纤维合并[69]，以及交联的“基于代理”的进化[70]。我们指出，在[19]中，由于纤维合并引起的不可逆性也通过额外的吸引力纤维势进行了建模，该势放大了一些坍塌不稳定性。然而，研究发现[15,19]在完全交联的网络中，致密化在细胞收缩时出现，在重新扩增时完全消失; 因此，可塑性样的不可逆效应对于致密束和系绳的形成并不是必不可少的。 我们工作的可能扩展包括三维网络模型、更复杂的接头建模和纤维之间的交联、纤维行为中的粘弹性效应以及更大规模不稳定的可能性。此外，还可以更好地理解周期离散网络[41]和其他周期性介质[45,71]的异同，在这些介质中，不稳定性发生在多个尺度上，并且已知起着至关重要的作用。 我们的模型强调了屈曲引起的压缩不稳定性是纤维ECM机械行为的关键非线性机制，并在探索细胞诱导变形的性质方面产生了新的见解，这些变形是基质致密化和纤维排列的基础，以及它们在细胞间生物力学相互作用，癌症转移和细胞运动中的影响。 支持信息 物质和刑期的相互渗透。 显示 1/11： pcbi.1012238.s001.tif 跳到无花果共享导航 很抱歉，我们无法加载您的数据。 1 / 11 下载 无花果分享 S1 图。 物质和刑期的相互渗透。 （一）三角形矩形桁架构件的各种表现形式。结构中的每个边都代表一个线性弹簧。狄利克雷边界条件通过施加位移 u = （h， 0.0） 应用于上边界节点，h 是到 x 方向的刻度。变形结构包含改变方向的三角形，导致物质的相互渗透。（II） 顶部：惩罚项 Φ（J） = exp（−Q（J − b）），其中 J 是变形与未变形定向三角形面积的比值。Q > 0 是大常数，b > 0 是小常数。因此，J 的负值具有较高的能量成本，而正值对网络总能量的贡献可以忽略不计。下图：模拟细胞收缩 50%，无论是否具有面积比 J 的惩罚项。在不惩罚 J 的情况下，优化器会找到物理上不可接受的解决方案，因为 J < 0 对应于改变方向的元素（红色）。颜色条：J 值。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.s001 （TIF） S2 图。 惩罚项 - 参数 b 的作用。 惩罚项由 Φ（J） = exp（−Q（J − b）） 给出，其中 J 是变形与未变形定向三角形面积的比值。我们用 Q = 50 和 b = 1/3、1/4、1/6 或 1/8 的惩罚项来模拟细胞收缩 50%。所获得的解决方案表现出定性的相似性。在保持 b 恒定的情况下改变 Q 时，观察到类似的结果。Colorbar：变形网络的致密化比例。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.s002 （TIF） S3 图。 纤维塌陷不稳定和严重的局部致密化。 与结果相辅相成的是，图 3 包含使用 Family-1 模型 λ 模拟收缩 50% 的单个细胞3− 1 和 λ7− 1 和 Family-2 模型 λ7− λ5.（a-c）变形纤维中变形网络（d-f）拉伸拉伸和（g-k）压缩拉伸中三角形单元的致密化率（彩色图）。（m） 所研究的每种模型的致密化所需的最小收缩量。（n） 使用各种模型模拟一个细胞收缩率为50%;x轴：三角形单元到单元中心的距离，y轴：单元致密化比。色条：（a-c）变形网络的致密化比ρ，（d-k）纤维拉伸λ。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.s003 （蒂芙） S4 图。 收缩粒径与纤维径对径向致密带形成的影响。 （a） 半径为几根纤维长度的细胞或小颗粒（纤维网络可见为网格）产生致密比大于 2 的致密带很少，而在相同的收缩水平为 50% 时，较大的颗粒产生大量致密比超过 3 的径向毛发。a） 和 b） 中的模型是族 2 S（λ） = λ5− λ3.（c） 与 （b） 中相同的网状网（光纤网络），但具有族 2 S（λ） = λ7− λ5型。毛发比（b）中长得多。Colorbar：变形网络的致密化比例。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.s004 （蒂芙） S5 图。 面积致密化率与纤维密度的比较。 模拟面积致密化 （a） 和纤维密度 （b），两者都是从对经历 50% 收缩的活性粒子的同一模拟中获得的。面积致密比纤维密度更不均匀，并且致密化束在（a）与（b）中显得更少，更远。由面积致密化（a）定义的致密化束的长度比由纤维密度（b）定义的致密束的长度要客观得多，因为前者表现出明显的不连续性，并且在很大程度上独立于曝光、对比度、亮度等摄影尺度。此外，将其与现有的实验图像进行比较也更加困难，例如（c）（经许可从[19]的图5b中均匀增加对比度），这些图像对摄影及其在不同阶段的电子复制很敏感。这里（c）与模拟（d）并列进行比较。不幸的是，[19]中报告的实验中的光强度与光纤密度曲线不可用，并且在实验图像（c）和模拟（b），（d）中都存在亮度/对比度的主观选择。然而，很明显，两者都有放射状的毛发结构。它们的表观长度取决于亮度与光纤密度尺度，这在某种程度上是任意的，但拓扑结构和图案是相似的，而且更加客观。在（c）中，我们在整个图像中均匀地增加了实验图像对比度，以强调从粒子发出的非均匀纤维。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.s005 （蒂芙） S6 图。 进行性细胞收缩和基质定位。 与结果相辅相成，如图4所示。使用线性 Family-1 模型 S（λ） = λ − 1 模拟在 5%–80% 范围内收缩的细胞。上图：每个指示收缩步骤的致密化比ρ色图。中间：树形图，每个收缩步骤中网络中所有光纤到细胞中心的纤维距离与纤维拉伸，x 轴：纤维拉伸，y 轴：纤维到细胞中心的距离。底部：三角形单元距单元中心的距离与致密化面积之比，x轴：致密化面积比ρ，y轴：三角形单元距单元中心的距离。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.s006 （TIF） S7 图。 进行性细胞收缩和致密化。 （A-B）随着收缩水平的提高，Family-1 模型在细胞附近的致密化加强。由致密化元素组成的条带不会在远离细胞边界的地方传播，在 80% 处达到 3 个变形细胞半径。相反，在 Family-2 模拟 （c-d） 中，致密化在低得多的收缩水平（35%）下很明显。随着收缩的增加，会产生更致密的条带，并进一步延伸到基质中。Colorbar：变形网络的致密化比ρ。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.s007 （TIF） S8 图。 细胞间栓系形成。 作为结果的补充，图 5 包含对其余模型的预测。两个单元以 50% 的速度收缩的模拟。细胞中心相隔 6rc，其中 rc是未变形的细胞半径。（a-b） 变形网络中三角形单元的致密化率（彩色图），（d-f） 变形纤维的拉伸拉伸和 （g-k） 压缩拉伸。（m） 所有模型中细胞间区域内张力（拉伸λ > 1）下纤维的取向分布。每把小提琴对应于所研究的每个模型，并显示纤维水平方向的分布（以度为单位），***p −值<0.001。色条：（a-c）变形网络的致密化率，（d-k）纤维拉伸。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.s008 （蒂芙） S9 图。 当细胞间隔较短的距离时，细胞间拴系形成。 两个单元以 50% 的速度收缩的模拟。与 S8 图中一样，除了细胞中心相隔 4rc，其中 rc是未变形的细胞半径。（a-b） 变形网络中三角形单元的致密化率（彩色图），（d-f） 变形纤维的拉伸拉伸和 （g-k） 压缩拉伸。我们观察到每个细胞边界周围的致密化，它延伸到相邻的细胞。对于家庭 1 （a-b） 来说，系绳相当弱，而对于家庭 2 （c） 来说，系绳要强得多。在系绳内，致密化比矩阵的其余部分大三倍。在细胞间区域，受张力的纤维被引向相邻细胞，从而形成连接两个细胞的连续路径。在这些路径中，处于张力状态的纤维几乎与连接两个单元的水平线完美对齐。在 Family-2 情况 （f） 中，过度的拉伸拉伸仅集中在系绳区域内。严重压缩的纤维 （g-k） 位于细胞间结构域中，大致垂直于张力下的纤维。色条：（a-c）变形网络的致密化率，（d-k）纤维拉伸。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.s009 （TIF） S10 图。 在连接性较低的网络中形成系绳。 使用 Family-1 模型 λ − 1 （a-f） 和 Family-2 模型 λ 模拟两个单元以 50% 收缩7− λ5（G-P）。细胞中心相隔 4rc，其中 rc是未变形的细胞半径。我们研究了网络连通性（C）的降低如何影响相邻小区之间光纤的排列。对于完全连接的网络，我们报告了 C ∼ 6 的模拟，对于连接性较低的网络，C ∼ 4.7 或 3.6。这些模拟的直接观察结果是，即使在最低连接的网络（C ∼ 3.6）下，光纤与Family-2模型的一致性也是如此。此外，在全连接网络中，光纤对齐与光纤压缩相吻合，扩展了主要观察结果，我们观察到这种现象在连接较少的网络中持续存在。这适用于两个家庭。尽管几何形状发生了变化，但我们的研究结果表明，压缩不稳定性促进了纤维对准。Colorbar：变形纤维的拉伸。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.s010 （TIF） S11 图 细胞扩增。 使用 S（λ） = λ 进行模拟5− λ3径向扩展50%的单个细胞。（a） 变形网络中三角形单元的致密化率（彩色图），（b） 变形纤维中的压缩拉伸和 （c） 拉伸拉伸。请注意，压缩纤维与径向对齐，而受拉的纤维在角方向上定向。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012238.s011 （TIF） 引用 1.Lu P， Takai 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